1920年5月，他回国任上海商务印书馆《东方杂志》撰述，后改任该馆会计科长，兼中国公学经济学教师。

1920年10月，北大“讲学社”与卜海公学联合组织罗素、杜威来华讲学团，杨端六担任了罗素在长沙演讲的翻译。在此期间他结识了当时的革命青年毛泽东。长沙《大公报》特约记者毛泽东特邀杨端六到湖南长沙第一师范学校演讲，结果杨端六做了三次专题演讲，最后毛泽东就以《和罗素先生的谈话》为题发专稿，在长沙《大公报》1920年10月31号第十版上刊登，下面注明“杨端六讲 毛泽东记”。

1921年，在商务印书馆工作时，他对前来考察的胡适说，“馆中无人懂得商业，馆中最大的弊是不用全力注重出版而做许多不相干的小买卖，编辑所中待遇甚劣，终年无假期”。胡适认为“极中肯要”。杨端六锐意改革，以新式记账方法推动近代化管理，使这家书店扭亏为盈。这也是中国近代企业中第一次会计制度大改革。

1921年10月，他代表中国公学和北京大学陪同美国哲学家杜威和英国哲学家罗素到长沙讲学，与当时参与其事的毛泽东相识。

1922年后，他出版了中国人自撰的最早的货币学著作《货币浅说》。他还首次向国人介绍“超等市场”（即“超市”）、“信托公司”这样的新概念。

1926年，他由当时中央研究院院长蔡元培推荐，负责该院所属之经济研究所，任中央研究院经济研究所所长､社会科学研究所研究员｡其间,研究中国对外贸易,著成《六十五年来中国贸易统计》为中国第一部国际贸易资料集｡同年加入国民党。

1930年武汉大学成立，他受聘先后任该校经济系教授、系主任、法商学院院长、教务长。

次年4月，武汉大学校长王世杰出任教育部部长，蒋介石通过王世杰说项，使杨端六受任国民党军事委员会审计厅上将厅长一职。他多次婉辞未果，提出不离武大、不穿军装为条件获蒋同意，从此假期往返于武汉、南京之间达4年之久。

1938年，抗日战争全面爆发，武大由武昌西迁四川乐山。他主持“迁校委员会”，踏访地址，具体落实图书设施、精密仪器的长途转运事宜。抵达四川乐山后，他筹划、布置学校各部门、各学院落址，以及学生宿舍、教职工住房等安顿工作。从决定迁校到乐山复课，仅仅用了2个月时间，困难之多、工作量之大均出乎预料。迁校委员会把图书、资料、仪器从武汉用轮船运到重庆，重庆以上换成小火轮，到宜宾再坐木船，三次转运，图书仪器没有任何损失。在四川乐山的整个抗战八年，全校师生没有因为无书可读而苦恼。

1941年他任武大国民党第一区分部书记。

1945年5月在重庆召开的国民党第六次全国代表大会上被选为中央执行委员。

1946年返校时，又是杨端六全面负责将学校的精密仪器、实验设备、图书资源秋毫无损运回珞珈山。对武大“家当”的精心呵护，千里迁徙，使之“复原归位”，杨端六教授功不可没。

解放后，他继续执教武汉大学，兼中南军政委员会财政委员会委员。

1956年参加国民党革命委员会。

杨端六一生勤奋好学，治学严谨，曾在报刊上发表100多篇论文，专著有10余种，是把现代会计原理和方法介绍到中国的著名经济学家之一。他与侯厚培合编的《六十五年来中国国际贸易统计》一书，填补了当时中国国际贸易统计国内尚无专书的空白；出版了《货币与银行》、《清代货币金融史稿》等著作。1966年7月，杨端六在武汉病逝。

袁昌英（1894-1973），杨端六之妻，号兰紫，湖南醴陵人。中国近现代著名教育家、作家、翻译家。1929年至1957年执教于武汉大学，主讲希腊悲剧、希腊及罗马神话、戏剧入门、法文、现代欧美戏剧、法国戏剧、中英翻译等课程。先后求学于英国爱丁堡大学、法国巴黎大学。1928年回国后先后任上海中国公学、武汉大学教授，被称为“珞珈三女杰”之一。创作戏剧《孔雀东南飞》、《活诗人》等，散文《巴黎的一夜》、《琳梦湖上》等，代表作《游新都后的感想》被选入高中语文课本；出版《法国文学史》、《法国文学》等著作。

杨弘远（1933-2010），杨端六之子，中国科学院院士，武汉大学生命科学学院教授。1933年生于湖北省武汉市，祖籍湖南省长沙市。1954年毕业于武汉大学生物系并留该系任教。1982年任教授。1991年当选中国科学院学部委员（院士）。

杨静远（1923-2015），杨端六之女，笔名苑青，著名翻译家。1923年出生于湖南长沙，1945年毕业于武汉大学外文系，1948年于美国密歇根大学英语文学系获得硕士学位。历任武汉大学外文系讲师、人民出版社编辑、中国社科院外国文学研究所编辑、中国社科院外国文学研究所编审、中国译者协会第二届理事。代表译作：《彼得·潘》《柳林风声》《夏洛蒂勃朗特书信》《勃朗特一家的故事》，代表著作：《让庐日记》《写给恋人》。